关于免疫抑制剂 PD1 抗体的疑问

近年来,以“PD1/PD-L1”为代表的免疫检查点抑制剂(PD1/PD-L1 抗体)在癌症治疗领域大放异彩,临床效果令人鼓舞,为患者的带来了更多希望。目前 PD1/PD-L1 免疫治疗还是一种较新的疗法,在其用法、疗效、副作用等方面,几乎对于每个已经、正在或有意向使用 PD1/PD-L1 的患者都有着各种疑问。新加坡泰和国际医院中国转诊办公室汇总了 PD1/PD-L1 抗体被问及次数最多的一些问题供参考。

目前免疫治疗共包括几种药物?

截止到 2017 年 6 月底,美国 FDA 批准上市的免疫治疗药物一共有五种。PD1 抗体两种、PD-L1 抗体三种。PD1 抗体包括纳武单抗(Opdivo)、派姆单抗(Keytruda);PD-L1 抗体包括 Tecentriq、Bavencio、Imfinzi。

PD1/PD-L1 能治疗哪些疾病?有效率是多少?

美国 FDA 已经批准的 PD1/PD-L1 药物的适应症如下图所示(耶鲁大学陈列平教授授课课件截图):

一般来讲 PD1 抗体的有效率在 20% 左右。对于 PD-L1 高表达的患者可能会达到 45%,存在 dMMR 突变(或 MSI-H)的患者约可达到 40%。经典性霍奇金淋巴瘤使用免疫治疗有效率达 90%。

PD1/PD-L1 药物大概多久可以起效,需要治疗多久?

由于 PD1/PD-L1 抗体属于免疫治疗药物,原理是解除癌细胞对自身免疫系统的抑制,从而让自身免疫系统杀伤癌细胞,起效相对较慢。一般建议首次接受 PD1 治疗三个月后进行评估,这样比较合理。

关于 PD1/PD-L1 药物的使用时间,如果不出现疾病进展或者很严重的无法耐受的副作用,目前临床试验的经验推荐使用两年。

有什么检查可以提前预测 PD1/PD-L1 药物疗效?

根据目前披露的研究结果,可能影响 PD1/PD-L1 药物疗效的因素比较多,比较明确的是:

——PD-L1 表达大于 50%(采用 Dako22C3 试剂盒)的患者;

——有 MSI-H/DMMR 特定的基因突变患者使用 PD-1 药物有效率比较高。

另外一些回顾性研究发现:接受 PD1/PD-L1 治疗前接受过放疗、有吸烟史的患者、肿瘤突变负荷高(TMB)的患者使用 PD1/PD-L1 的效果会比较好。

还有一些回顾性研究发现,以下因素可能会对 PD1/PD-L1 的疗效产生消极影响,例如:血液中 LDH 指标超过正常值、患者发生肝转移、EGFR 突变且靶向药耐药、服用 PD1 期间使用抗生素等,这些因素都可能会影响 PD1/PD-L1 的疗效。

(PS: 临床效益与年龄无关; 未接受过化疗的患者免疫治疗效果更好; 中性粒细胞 / 淋巴细胞比值 (NLR) 可能也是 PD1/PD-L1 抗体疗效的预测因子)

哪些情况不能使用 PD1/PD-L1 药物?

一般来讲,当身体出现以下几种情况时,不建议使用 PD1/PD-L1 药物:

1、身体状况不好、长期卧床患者建议慎用 PD1/PD-L1 抗体。

2、由于起效时间一般在三个月左右,预期寿命少于三个月的患者慎用 PD1/PD-L1 抗体。

3、有肝肾功能损伤的患者也需要慎重。

4、患有自身免疫类疾病例如红斑狼疮、白癜风等疾病且处于活跃期的患者,需要慎重。

5、接受过器官移植手术的患者。

6、医生根据患者实际情况认为不适合使用 PD1/PD-L1 的患者。

以上因素仅供参考,最终能不能使用 PD1/PD-L1 药物,一定要经专业的医生根据患者情况来判断。

化疗多久后能用 PD1/PD-L1?

以非小细胞肺癌为例有两种情况

一是序贯使用:一线化疗无效或者患者无法耐受副作用时,考虑使用 PD1 进行二线治疗。

另一种是联合使用:患者身体状况较好,经医生评估后,可以考虑使用 PD1 联合化疗的方案。目前在联合治疗的临床试验中,化疗和 PD1/PD-L1 抗体注射都是同一天完成。

手术后能不能用 PD-1/PD-L1?

一般来讲,能够手术治疗的多为早期患者,而临床试验中使用 PD-1/PD-L1 药物的都是晚期肿瘤,目前缺乏临床数据支持手术后的患者使用 PD-1/PD-L1 一定可以获益,所以临床上不会推荐早期患者术后使用该类药物。但是目前在国外,例如 MD 安德森癌症中心,也有一些临床试验在研究早期肿瘤患者术前使用 PD-1 是不是有更好的效果,有兴趣的朋友可以了解一下。

(PS:代号为 I-SPY 2 的Ⅱ期临床试验的结果。这是一项随机、对照、多中心的临床试验,旨在评估 Keytruda 联合标准治疗作为一种新辅助(术前)疗法,在局部进展期(II/III 期)三阴性乳腺癌 (TNBC) 或激素受体阳性 /HRE2 阴性 (HR+/HER2-) 乳腺癌治疗中的效果。结果显示,相比紫杉醇联合阿霉素和环磷酰胺的标准治疗,Keytruda 联合化疗可使 TNBC 或 HR+/HER2- 乳腺癌患者预计的病理完全缓解率提高三倍!总体来看,基于验证性Ⅲ期临床试验的贝叶斯成功概率,Keytruda 在 I-SPY 2 临床试验中,针对其参与试验的各类型乳腺癌(TNBC、所有的 HER2-、所有的 HR+/HER2-),尤其是在那些高危型乳腺癌患者中都获得了初步成功。)

脑转移患者能不能用 PD-1/PD-L1?

关于脑转移能否使用 PD1/PD-L1 抗体的研究仍在探讨。ASCO2017 年会上,有医生展示了脑转移患者可以考虑使用免疫治疗的临床数据,但是相关数据毕竟偏少。如果患者存在脑转移的情况,目前临床上还是建议先通过局部放疗控制后再考虑使用免疫治疗。

如何购买使用 PD1/PD-L1

由于免疫治疗药物尚未在国内上市,目前患者如需使用 PD1/PD-L1,可参考以下办法:

1、积极参加国内开展的 PD1/PD-L1 临床试验。一般来讲,肿瘤新药的临床试验都在北上广的肿瘤中心和三甲综合医院或者省级的肿瘤中心、当地综合医院进行,有需要的患者可以关注一下。

2、海外购药。由于 PD1/PD-L1 抗体尚未在中国上市,有需求的患者可以通过国内外专业医疗机构来获得,但一定要确保在正规的医院和有资质的医生指导下使用。

PD1/PD-L1 可以和哪些药物联合使用?

从目前的临床试验来看,PD1/PD-L1 的联合治疗几乎囊括了各类肿瘤治疗的方法,包括化疗、放疗、靶向治疗等。其中,PD-1 联合化疗治疗非小细胞肺癌(NSCLC)已经获得 FDA 批准。具体到单个患者是否需要使用联合治疗以及需要联合哪些药物治疗还要由专业的医生来进行判读。

PS: (1)白蛋白紫杉醇联合 Opdivo 治疗非小细胞肺癌的Ⅰ期临床数据:客观缓解率达到 50%;(2)Epacadostat(IDO)抑制剂联合 Opdivo 的临床Ⅰ/Ⅱ期试验 ECHO-204 头颈部鳞状细胞癌和黑色素瘤的治疗效果较好,疾病控制率达到了 70% 和 64%-100%。(3)临床试验 CheckMate 142 中 Opdivo 联合 Yervoy 治疗 dMMR/MSI-H 的转移性结直肠癌数据。初步结果客观缓解率 41%,疾病控制率达到 78%。

使用 PD-1/PD-L1 药物可能会引起那些副作用?

接受免疫治疗的患者可能出现的副作用涉及神经系统、呼吸系统、血液、心脏、骨骼肌肉、眼睛等方面。有些副作用会在治疗的第一周就出现,而有些在治疗到 60-70 周的时候才出现。尽管罕见,但也存在因不可耐受的副作用而致死的病例。因此,安全起见,免疫治疗一定要在经验丰富的医生的全程监控下进行。

举例一些常见的副作用及应对方式:

免疫介导性肺炎——影像学变化、胸痛、咳嗽新发或加重、呼吸急促。

免疫介导性结肠炎——腹泻(稀便)或肠运动超过平时、严重胃区(腹部)疼痛或压痛、便血或大便黑色黏腻。

免疫介导性肝炎——转氨酶升高、总胆红素升高、皮肤或眼白变黄、严重的恶心或呕吐、严重的胃区(腹部)右侧疼痛、困倦、小便黄赤(茶色)、容易出血或挫伤、少饿。

内分泌疾病——持续或频繁头痛、极度疲劳、体重增减、眩晕或昏厥、情绪或行为变化(例如性欲下降、易怒、健忘)、脱发、冷觉、便秘、声音变粗、口渴或多尿。

免疫介导性肾炎 / 肾功能紊乱——血清肌酸酐增加、尿量减少、血尿、脚踝肿、食欲不振。

PS: 出现不良反应并不一定是坏事,因为这说明免疫系统对药物有反应。一项 Opdivo 安全性研究临床试验表明,出现不良反应的患者比未出现不良反应的患者疾病缓解率高近 30%。不过,临床试验中也出现过 3-4 级不良反应甚至不良反应致死事件,因此要提醒患者谨慎对待不良反应。如果出现不良反应,务必要及时就医。

使用 O 药无效后能否换 K 药?

PD1/PD-L1 为代表的免疫治疗,主要是阻断 PD1/PD-L1 信号通路,理论上来说如果 Opdivo 无效,再考虑使用 Keytruda 效果也不会太大。目前也没有临床数据显示 Opdivo 无效了,再换 Keytruda 可以获益。不过目前有一些临床研究显示,如果使用 PD1/PD-L1 药物耐药后继续使用该药物,仍然有一部分患者会受益。具体如何处置还需有专业的医生来评估判断。

使用 PD1/PD-L1 期间能否服用中药?

目前没有临床数据显示 PD1/PD-L1 使用期间能否服用中药,但是为了避免部分中药成分影响 PD1/PD-L1 抗体在身体内发挥作用,请不要在接受免疫治疗的同时服用中药,一定要服用的话,请在接受 PD-1/PD-L1 注射 72 小时后服用。

PD1/PD-L1 是否会耐药?

从 2006 年 PD-1 抗体在欧美启动临床试验起,已有 15%-20% 的患者出现了耐药。但是,耐药后并非无药可救,联合治疗就是一个不错的选择,比如说联合放疗、外科治疗、化疗、细胞治疗、CTLA-4 治疗等等。当然,最终选择哪种方案还要医生根据患者的实际情况来进行判断。

PD1 停药后是不是就不再发挥作用了?

目前的临床研究显示,在恶性黑色素瘤、肺癌、肾癌等癌症的治疗中,PD1 抗体均有“药已停,效还在”的良好表现,停药后效果持续最长时间达两年。尽管如此,仍然不建议患者自行“随意”停药,一切与治疗相关的行为都应和医生充分沟通后再行决断。