权威专家说:多数“靶向药”很难延长生存期

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“靶向药”能单独使用吗?
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权威专家说:多数“靶向药”很难延长生存期

 

中国医学科学院肿瘤医院内科主任医师 徐兵河

**     ** ** 什么是靶向治疗?
**    传统的药物治疗,即化疗,有时“敌我不分,靶点瞄得不准”,就像“集束炸弹”,在杀伤癌细胞的同时,对正常组织也有一定损伤,有时引起一些较严重的副作用。
    靶向治疗,是在细胞分子水平上,针对已经明确的致癌位点,来设计相应的治疗药物,药物进入体内会特异地选择致癌位点来相结合发生作用,使肿瘤细胞特异性死亡。
    ** 哪类患者适合靶向治疗?
**    大量研究和医疗实践表明,只有部分癌症患者适合进行靶向治疗。患者在进行靶向治疗前,一般都要进行分子靶点的检测。
    对于许多分子靶向药物而言,如果没有找出明确的分子靶点,使用靶向药物一般没有用处,不仅浪费钱而且耽误治疗。

 

    靶向治疗可作为惟一治疗手段吗?
**    值得注意的是,许多靶向药物要与传统的化疗药物联合使用,才能发挥最佳疗效。但部分癌症患者也可以单用靶向药物治疗,而不必先进行毒副反应较明显的化疗。
    目前已经开发的靶向药物中,少数靶向药物疗效突出,但
多数药物的单用有效率基本都在 10%~15% 左右,对患者生存期的延长也有限。
**    为了提高靶向药物的治疗效果,目前临床上常常将靶向药物与化疗药物或内分泌药物联合使用。另外,为了阻断不同的传导通路,将多种靶向药物联合使用也是目前的研究热点。

 

    另据新华社最新消息:

    新华网北京 12 月 13 日电(记者胡浩)据中国国家卫生计生委网站 13 日消息,中国自主研制的用于治疗晚期胃癌的小分子靶向药物“甲磺酸阿帕替尼片”获得国家食品药品监管局批准上市,这是中国国家重大新药创制科技重大专项支持下,在肿瘤治疗领域取得的又一重大突破。

  卫计委网站消息指出,阿帕替尼是全球第一个在晚期胃癌被证实安全有效的小分子抗血管生成靶向药物,也是晚期胃癌标准化疗失败后,明显延长生存期的单药。同时,该药是胃癌靶向药物中唯一一个口服制剂,可有效提高患者治疗的依从性,并明显减低治疗费用。

  据药物的牵头研究者之一、复旦大学附属肿瘤医院李进教授介绍,中国是胃癌大国,统计数据显示,去年全球胃癌新发病例约 95 万,中国占 47%。其发病率在中国恶性肿瘤中排名第 2,死亡率排名第 3。由于早期症状不典型且胃镜常规检查没有普及,约 60%至 80%的患者就诊时已近晚期,现有治疗手段有限,预后差,5 年生存率低于 20%。近几十年来,虽然投入了大量人力物力,但针对晚期胃癌标准化治疗失败后的新药研发一直没有取得突破性进展,导致该类人群得不到有效救治。

  经过近十年的研究,由李进教授和解放军南京八一医院秦叔逵教授共同牵头,38 个医疗中心共同参与研发的阿帕替尼是中国“十一五”“十二五”重大新药创制专项之一。

  据了解,重大新药创制科技重大专项自 2008 年启动实施以来,已累计获得新药证书 83 件,临床批件 118 件,完成超过 200 余项药物大品种技术改造,有效促进了生物医药产业快速发展。

    那么,这个获得重大突破的“用于治疗晚期胃癌的小分子靶向药物”——甲磺酸阿帕替尼片到底是怎样的表现呢?

    资料显示:

    甲磺酸阿帕替尼((Apatinib Mesylate )是由江苏恒瑞医药股份有限公司自主研发的一种小分子酪氨酸激酶抑制剂,通过选择性地抑制血管内皮细胞生长因子受体 2(VEGFR-2) 的酪氨酸激酶活性,从而抑制肿瘤血管生成,抑制肿瘤生长。临床拟用于“二线化疗失败的晚期胃癌治疗”,【** 注:可能有人会疑问:这个东西到底有用没有用啊?说有用,为啥作为三线、四线用药?说没有用,花那么大代价鼓捣它干啥?那位高人给个合理的解释呢?】** 用法用量拟定为“850mg,每天一次”。制剂剂型为片剂,规格:250mg、375mg、425mg。
**    背景:** 胃癌是我国高发肿瘤,死亡率高。 不可手术的晚期胃癌预后差,** 在不进行化疗的情况下中位生存期大约只有 3-4 个月,姑息化疗能将中位生存期延长至 6-10 个月。** 当前主要使用的化疗药物包括铂类、氟尿嘧啶类、紫杉类、阿霉素类等。通常采用的一线化疗方案主要包括:包括铂类和氟尿嘧啶类的 2 药方案(无进展生存期(PFS)为 3.6-5 月,总生存期(OS)为 8.4-11 月),对于身体条件能耐受者也推荐包括表柔比星和多西他赛的 3 药方案(PFS 为 5.7-6.5 月,OS 为 9.2-11.2 月)。由于目前晚期胃癌无严格的一线、二线治疗的界定,故原则上一线治疗未采用的药物均可作为二线治疗的选择。** 二线化疗 PFS 一般为 2.5-3.7 月,OS 约 3-6 月。** 晚期胃癌患者在二线治疗失败后往往无明确有效药物选择。本品定位于晚期胃癌三、四线治疗,有肯定的临床价值和需求,可为该人群提供新的治疗机会。
**    安全有效性:** 支持本品在中国注册的临床数据主要来自于来自一项随机、双盲、安慰剂对照的关键 III 期临床试验(n=273)。研究选择既往接受过二线化疗失败的晚期胃腺癌或胃食管结合部腺癌患者,且要求患者入组时一般状况良好(ECOG 评分 0-1)。采用中心化动态随机分组,按转移脏器数>2 个或≤2 个进行分层。共 267 例患者接受了至少一次研究用药。受试者按 2:1 随机接受阿帕替尼片 850 mg 每日 1 次(n=176)或安慰剂每日一次(n=91),28 天为一个周期。两组基线特征均衡可比。主要疗效终点为总生存期(OS),次要疗效终点包括无进展生存期(PFS)、疾病控制率(DCR)和客观缓解率(ORR)。截至 2013 年 5 月结果显示,** 试验组中位 OS 较安慰剂组延长(6.5 月和 4.7 月),** 降低死亡风险约 30% (HR=0.709,95%CI[0.537,0.937])。次要终点 PFS(2.6 月和 1.8 月)、DCR(42.05% 和 8.79%)、ORR(2.84% 和 0%)亦高于安慰剂组,总体上未引起晚期胃癌特异症状或健康相关生活质量的恶化。亚组分析显示,转移脏器数≤2 个的患者中位 OS 较转移脏器数>2 个的患者明显延长。考虑提前揭盲病例、随机未用药病例、失访病例因素对 OS 进行敏感分析亦支持主要分析结果。
在另外一项随机、双盲、安慰剂剂对照的 II 期临床试验(n=141)中,同样入选了既往接受过二线化疗失败的晚期胃腺癌或胃食管结合部腺癌患者,包括了本品 850mg qd 和 425mgqd 剂量组。主要终点为 PFS,结果显示 850mg qd 组患者的中位 PFS 较安慰剂组延长(3.7 个月和 1.4 月,HR=0.232,95%CI:0.133, 0.406),次要终点中位 OS(4.8 月和 2.5 月)、DCR(51.06% 和 10.42%)、ORR(6.38% 和 0%)亦优于安慰剂组。支持关键 III 期试验结果。
    安全性方面,截至 2013 年 11 月,阿帕替尼所有临床研究安全性数据库中包括服药 1 次的健康受试者 36 例和至少服药 1 次的实体瘤患者 1230 例,服药最长的患者已服药 2 年。在Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期试验中接受 850mg qd 剂量的受试者有 229 例(I 期试验 6 例,II 期试验 47 例,III 期试验 176 例)。观察到的不良反应类型与其它抗血管生成为主要靶点的药物类似。常见的不良反应(≥5%)包括血液学毒性(白细胞减少、粒细胞减少、血小板减少、血红蛋白降低)和蛋白尿、高血压、手足综合征、胃肠道反应(腹泻、腹痛、恶心、呕吐、食欲减退)、乏力、腰背酸痛、声音嘶哑。主要的实验室异常包括肝酶异常(转氨酶升高、胆红素升高、碱性磷酸酶升高、γ- 谷氨酰转肽酶升高、乳酸脱氢酶升高)、电解质异常(低钾、低钙、低钠)。常见的严重不良反应为上消化道出血。大多数与治疗相关不良反应的严重程度为 1-2 级,并可通过暂时停用甲磺酸阿帕替尼、减少剂量或对症治疗予以处理。目前未出现非预期的毒性反应,与 III 期报告的不良反应类似。
**    风险获益分析:** 胃癌是我国高发肿瘤,晚期胃癌二线化疗失败后无公认的有效治疗选择,存在迫切临床需求。
    本品作为我国自主研发的小分子靶向药物,选择性作用于 VEGFR-2 靶点,在临床前研究中观察到对靶点的生物学效应。在随机双盲、安慰剂对照设计的Ⅱ、Ⅲ期试验中均观察到本品作为三线及三线以上治疗相对安慰剂可延长生存大约 2 个月,这对生存时间在 3-6 个月的人群有肯定的临床意义。既往批准的一、二线化疗及靶向药物也大多基于延长约 2 个月的生存优势。临床研究中观察到的主要不良反应为同类抗血管生成药物常见不良反应,包括高血压、蛋白尿、手足综合征等,出血、穿孔、肠梗阻等严重不良事件少见,属于该类药物作用机制可预期的并在可控范围内。
    本品已经开展的所有临床研究中接受本品治疗的患者已超过千例,目前服药最长时间已达 2 年。接受推荐剂量 850mg qd 的受试者安全性数据约 200 余例,临床研究病例数和暴露周期数据足以提示本品的安全特征,反映了常见的毒副作用。
    经召开专家咨询会议讨论认为,现有研究数据支持获益大于风险,同意批准本品上市(投票结果 12vs0,包括 3 名参加试验专家)。适应症限定在晚期胃癌三线及以上且一般状况好的患病人群。
**    上市后要求:** 由于Ⅲ期试验中入组病例是经过高度选择的患者,在实际临床实践中患者的状态可能不同,因此要求本品拟定上市后 IV 期研究计划,在更大范围人群收集安全性信息,对少见的不良反应进行观察。在开始销售前建立严格的上市后风险管理计划,对已知的重要不良事件如高血压、蛋白尿、出血、手足综合症、腹泻等和该类药物潜在的风险如肠梗阻、穿孔、伤口愈合延迟、心脏毒性、肝脏毒性等进行重点监测。制定风险最小化措施如患者和医护人员的培训。要求开始上市销售后第一年度每 6 个月呈报安全性信息更新报告,之后可视产品使用情况和具体不良事件发生情况与管理部门协商调整报告间隔。同时,鉴于在前期研究中显示本品在 750mg 以上剂量有吸收饱和现象,剂量探索不够充分,且现有数据提示同等剂量下在胃癌患者中暴露量低于其它肿瘤患者,故应进一步探索和优化本品给药剂量,评估影响暴露量的因素,剂量效应关系,完善相关药代研究,包括药物相互作用、特殊人群的研究等。
    综上,本品获准上市,将为我国晚期胃癌患者提供一种新的有效的治疗手段。