PD1 术前使用:45% 肿瘤绝大部分退缩

几乎绝大多数抗癌新药的研发,都是从末线治疗(晚期癌友、一切标准治疗都失败)开始探索——因为,只有这些已经没有任何标准治疗可以用的病友,来尝试全新的药物,才是伦理委员会最有可能批准的。新药临床试验是充满不确定性的,在国外 I 期临床试验时不时就会发生患者由于试验药物导致的副作用而去世的案例。

当然,目前在国内开展临床试验的,绝大多数要么就是已经在国外上市的很成熟的药物,要么就是国外上市老药的仿制药,要么就是国外已有类似药物上市、靶点或者机制类似的同类药,总而言之,都有一定的经验和教训可以参考——这不知道是好事,还是坏事。好的一面是,在国内参加临床试验,绝大多数时候都是安全的,至少不会有致死性的事件发生;坏的一面是,国内老是这样一个状态,永远不会有真正的创新,永远都是跟在国外的屁股后面走,导致任何真正意义上划时代的新药,都是国外上市三五年后,国内才陆陆续续出现。

言归正传。一个新药,如果在末线治疗里成功了,接下来就会逐步向“前”移:晚期未接受过任何治疗的病友,来试一试,看看这个新药是不是疗效比标准治疗更好?手术或同步放化疗后的病友,来试一试,看看这个新药能不能预防复发和转移?甚至,刚开始诊断,还有手术切除可能性的病友,来试一试,看看这个新药能不能让肿瘤退缩,让手术更顺利,让生存期更长……

目前,PD-1 抑制剂已经被批准用于十几种癌症,晚期的二三线治疗;已经被批准用于恶性黑色素瘤肺癌、肾癌、尿路上皮癌等若干种癌症,晚期一线治疗;已经被批准用于恶性黑色素瘤、肺癌术后或同步放化疗后的巩固治疗……但是,截止到目前,尚未有任何一款 PD-1 抑制剂,被批准用于手术前的新辅助治疗。

近日,这个天花板被打破。NEJM 杂志报道了一项 PD-1 抗体 O 药用于早中期非小细胞肺癌手术前的新辅助治疗的小规模临床试验,亮点颇多。

这项临床试验一共入组了 21 名 I-IIIA 期(早期、中期)的非小细胞肺癌,在手术前先接受 1-2 次 O 药治疗,然后在第二次 O 药治疗 4 周内安排手术。开始 O 药治疗前会有穿刺活检的病理标本,手术后会有术后的标本,因此可以进行详细的基因检测、免疫分析,对比出用药前后的各种变化。21 名患者中,62% 是腺癌,81% 均为 II-IIIA 期患者。接受 O 药治疗后,只有 5 位患者出现了副作用,只有 1 位患者是 2 级的不良反应,总体安全性非常好。

21 位患者,20 位患者是在接受了 2 次 O 药后按计划完成了手术;1 位患者由于出现了 3 级的免疫性肺炎,提前安排了手术,手术过程顺利。21 位患者中,有 1 人手术过程中,发现肿瘤侵犯了气管,未完整切除肿瘤。从第二针 O 药打完,到手术的时间是 18 天,完全在计划内(4 周)——因此,术前 PD-1 抗体的使用,不会导致手术时间被拖延。

21 位患者,在接受 O 药治疗前,在接受 O 药治疗后又尚未接受手术前,拍了两次片子。结果提示:2 名患者肿瘤明显缩小、18 名患者肿瘤稳定、1 名患者肿瘤进展——从影像学上判断,术前用 1-2 次 O 药,疾病控制率是 96%,有效率为 10%。下图展示了其中一位病友在用药前后肿瘤的变化:

从影像学上,只能看到肿瘤的大小和形状,但是无法判断肿块里面癌细胞是否活跃、癌细胞的比例有多大以及癌细胞的死活。20 位顺利接受了手术治疗的病友,可以通过对比接受 O 药前穿刺活检的切片和手术后的组织切片,来判断癌细胞的死活。结果显示:45% 的病友,肿瘤组织中超过 90% 的癌细胞,在接受 O 药治疗后,已经死亡有几位病友,切下来的肿块,甚至完全都是死的癌细胞

有两位病友,接受完 O 药治疗后,影像学上提示肿块变大了,但是切下来发现里面绝大部分都是免疫细胞,癌细胞已经基本被消灭。

深入研究,到底什么样的患者,接受 PD-1 抗体治疗,更容易达到癌细胞大面积死亡。结果还是和以前类似:肿瘤基因突变负荷 TMB 高的患者,更容易有效。

通过对比接受 O 药治疗前后患者外周血以及肿瘤切片中相关免疫细胞的动态变化。科学家们发现,接受 O 药治疗起效的病友,其肿瘤组织中特异性杀伤癌细胞的 T 细胞数量和比例明显提高,外周血中也是。尤其,是那些能特异性针对所谓肿瘤新生抗原的 T 细胞扩增和激活明显。最后,长时间随访提示,20 位接受了根治性手术治疗的病友,1 年无疾病复发率为 80%,18 个月无疾病复发率为 73%。1 位病友术后由于发生车祸、脑外伤而去世(这个不能赖肿瘤);1 位病友术后 2 个月出现单发的脑转移,接受了局部放疗后,已经无病生存 16 个月,复查一切正常;1 位病友术后出现了纵膈淋巴结复发,接受了同步放化疗,肿瘤缓解,疗效维持已经超过 1 年多;最后还有 1 位病友,术后 1 年出现了复发,复发转移后 4 个月,因为疾病去世——20 位病友,1 年半的无疾病复发率高达 73%,总生存率高达 95%;这个数字,比历史同期数据好一些,期待更长久、更大规模的数据,来支持术前 PD-1 抑制剂的合理使用。