PD1 抗癌十万个为什么

1. PD-1 抑制剂是什么?

PD-1 抑制剂,包括 PD-1 抗体和 PD-L1 抗体,是一种肿瘤免疫治疗新药。不同于手术、放化疗和靶向药,PD-1 抑制剂本身并不能直接杀伤癌细胞,而是通过激活病人自身的免疫系统来抗癌。

PD-1 抑制剂,2006 年开始做第一项临床试验,2014 年 9 月正式上市,此后接连被《科学》、美国临床肿瘤学会评选为年度最大进展,PD-1 抑制剂的发明人也已经获得了被誉为诺贝尔医学奖风向标之称的拉斯克医学奖。医学界普遍预计,该重大发明会在最近的几年内,最终问鼎诺贝尔医学奖。

2. 上市的 PD-1 抑制剂有哪些?

截止目前,已有 5 种 PD-1 抑制剂在欧美几十个国家、中国的港澳地区上市,包括 2 种 PD-1 抗体和 3 种 PD-L1 抗体。分别是:Nivolumab(商品名 Opdivo,简称 O 药)、Pembrolizumab(商品名 Keytruda,简称 K 药);Atezolizumab(商品名 Tecentriq,简称 T 药),Avelumab(商品名 Bavencio,简称 B 药),Durvalumab(商品名 Imfinzi,简称 I 药)。

截止目前,已有 2 种进口的 PD-1 抑制剂和 1 种国产的 PD-1 抗体,向中国食品药品监督管理局提交了上市申请,预计 2018 年会在大陆地区上市。分别是:Nivolumab(商品名 Opdivo,简称 O 药)、Pembrolizumab(商品名 Keytruda,简称 K 药)、君实公司生产的 PD-1 抗体 JS001。PD-1 抗体 O 药治疗中国病友的三期临床试验数据,已经公布。

此外,还有恒瑞、信达、百济等十几家国产的 PD-1 抑制剂,正在开展临床试验,排队等着申请上市。从目前已公布的数据来看,上述 PD-1 抑制剂,疗效和副作用基本相当;因此,贝塔医生鼓励大家,结合病友的体重和病情,选择最实惠的药品即可。

3. PD-1 抑制剂已经批准的适应症有哪些?

自 2014 年 9 月以来,PD-1 抑制剂已经被美国 FDA 正式批准用于:恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、肝癌、胃癌、肾癌、膀胱癌、头颈部肿瘤、霍奇金淋巴瘤、Merkel 细胞癌以及所有微卫星高度不稳定(MSI-H)的实体瘤。

此外,PD-1 抑制剂在结直肠癌、食管癌、三阴性乳腺癌、鼻咽癌、卵巢癌、宫颈癌、前列腺癌、子宫内膜癌、胶质瘤、神经内分泌肿瘤、恶性间皮瘤、非霍奇金淋巴瘤、胸腺癌等其他多种实体瘤中,显示出了初步的、鼓舞人心的疗效。

4. PD-1 抑制剂疗效如何?

在绝大多数、未经挑选的实体瘤中,单独使用 PD-1 抑制剂的有效率,其实并不高:10%-30% 左右。唯一的例外,是经典型霍奇金淋巴瘤,有效率突破 60% 以上。

PD-1 抑制剂有效率偏低,为何学术界和癌友圈还如此疯狂和痴迷呢?主要的原因是:PD-1 抑制剂疗效的持久性。由于免疫系统具有记忆功能,因此一旦 PD-1 抑制剂起效,其中部分病友实现临床治愈,也就是说五年、十年不复发、不进展、长期生存。PD-1 抗体治疗晚期肺癌长达 5 年以上的随访数据提示:大约 16% 的患者临床治愈。

在开始接受 PD-1 抑制剂治疗较早的恶性黑色瘤、肾癌以及非小细胞肺癌中,都已经观察到了类似的现象:PD-1 抑制剂的出现,将晚期恶性黑色素瘤和晚期非小细胞肺癌的生存率提高了数倍:晚期恶性黑色素瘤的 5 年生存率从 15% 左右,提高到了 35% 上下;而晚期非小细胞肺癌的 5 年生存率从 5% 左右,提高到了 15% 上下!

5. 如何预测 PD-1 抑制剂的疗效?

PD-1 抑制剂在未经选择的实体瘤患者中,有效率只有 10%-30%;如何将这部分幸运儿,尽可能地挑选出来,目前主要的办法有如下几个:

(1)PD-L1 表达。用病理组织切片,做免疫组化,看肿瘤组织中 PD-L1 的表达。PD-L1 表达越高,有效率越高。PD-L1 表达,在肺腺癌、恶性黑色瘤等肿瘤中,格外有用。PD-L1 表达超过 50% 的晚期非小细胞肺癌,可以直接首选单独的 PD-1 抗体 K 药治疗,有效率在 40% 上下。

(2)MSI 检测:拿病理组织切片,或者抽血外周血,用基因检测法检测 MSI(微卫星不稳定性)。MSI-H 的消化道肿瘤,有效率可以达到 50% 左右。MSI 检测特别适合消化道肿瘤、子宫内膜癌等患者。

(3)肿瘤基因突变负荷(TMB)检测:拿病理组织切片,或者抽血外周血,用基因检测法,测定 TMB。一般认为,TMB 大于 20 个突变 /Mb,就是 TMB 高。TMB 高的患者,接受 PD-1 抑制剂治疗的有效率高、生存期长。TMB 检测适合于如下肿瘤类型:皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌、皮肤恶性黑色素瘤、皮肤 Merkel 细胞癌、原发不明的恶性黑色素瘤、头颈恶性黑色素瘤、肺大细胞癌、原发不明的鳞状细胞癌、肺大细胞神经内分泌癌、肺肉瘤样癌、胃腺癌(肠型)、子宫内膜癌(内膜型)、弥漫大 B 细胞淋巴瘤、非小细胞肺癌、子宫内膜癌、膀胱癌、原发不明的尿路上皮癌、软组织血管肉瘤、肺腺癌、肺腺鳞癌、皮肤附件癌、膀胱移行细胞癌、B 细胞淋巴结淋巴瘤、肺鳞癌、原发不明肿瘤、头颈部鳞癌;小细胞肺癌、鼻咽癌和鼻窦癌、卵巢内膜样癌、原发不明小细胞癌、少突胶质瘤、小肠腺癌、软组织外周神经鞘瘤、未分化软组织肉瘤、子宫透明细胞内膜癌、前列腺未分化癌、唾液腺粘液上皮癌、原发不明腺癌、输尿管尿路上皮癌、宫颈鳞癌、阴经鳞癌、唾液腺癌、肾尿路上皮癌、原发不明的神经内分泌肿瘤、十二指肠腺癌。

(4)肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)检测:通过免疫组化染色(CD3、CD4、CD8 等),可以看出肿瘤组织中是否有较多的淋巴细胞浸润。浸润的淋巴细胞越多,PD-1 抑制剂的有效率越高。

6. 如何通过联合治疗,提高治愈率?

除了通过上述指标,把对 PD-1 抑制剂敏感的人群挑选出来;另外一个解决问题的思路,是通过联合治疗,把原来不适合 PD-1 抑制剂治疗的病人,转化为可以从中获益的人群。目前,PD-1 抑制剂主流的搭档有如下几个:

(1)联合另一个免疫治疗药物:PD-1 抑制剂联合 CTLA-4 抗体,已经被批准用于恶性黑色素瘤;在肾癌、TMB 高的非小细胞肺癌中三期临床试验已经成功。此外,IDO 抑制剂、TIM-3 抑制剂、LAG-3 抗体等新型的免疫治疗新药,正在研发中。

截止目前,PD-1 抗体联合 CTLA-4 抗体,是这个联合思路里唯一上市的方案,具体详见:PD-1 联合 CTLA-4:癌友生存率暴涨 4 倍,免疫药 PK 靶向药:有效率、生存期、副作用,全面碾压。

(2)联合化疗:PD-1 抑制剂联合化疗,已经被批准用于晚期非鳞非小细胞肺癌一线治疗;类似的方案,用于胃癌、肠癌、三阴性乳腺癌等也有不错的初步数据。

截止目前,PD-1 抑制剂联合化疗,在晚期肺癌中进展最顺利,多个方案已经在三期临床试验中成功。详见:排山倒海:大幅延长总生存期,PD1 获史上最大胜利。

(3)联合放疗:PD-1 抑制剂联合放疗,在肺癌、恶性黑色素瘤等肿瘤中,已有不错的数据;回顾性研究甚至提示,放疗联合 PD-1 抑制剂,可以将生存期提高数倍。

(4)联合靶向药:PD-1 抑制剂联合抗血管生成的靶向药(贝伐、阿西替尼、乐伐替尼、卡博替尼等),已有不错的初步数据;但联合 EGFR 抑制剂(如易瑞沙、特罗凯、凯美钠、阿法替尼、泰瑞沙等),需要当心,可能发生严重的副作用。

截至目前,PD-1 抑制剂联合抗血管生成类的靶向药,是最成功、临床试验数据最充分,也是病友们使用最多的。

(5)联合溶瘤病毒:PD-1 抑制剂联合溶瘤病毒 T-VEC,在恶性黑色素瘤中,有效率超 70%,完全缓解率突破 30%,非常有前景。在其他肿瘤中,多种溶瘤病毒正在研发中。溶瘤病毒在最近几年,研究领域突飞猛进,硕果累累,感兴趣的病友可以参考:脑转移双免疫治疗都无效?加上溶瘤病毒完全消失! 以毒攻毒、激活免疫:溶瘤病毒成抗癌明星。

(6)联合个性化肿瘤疫苗:基于肿瘤基因突变所产生的新生抗原(neoantigen),可以设计和合成多肽或 RNA 疫苗。PD-1 抗体联合这类私人订制、个性化肿瘤疫苗,已经有初步的成功经验,可以预防肿瘤复发,可以初步临床治愈晚期肿瘤。

(7)联合特异性肿瘤免疫细胞治疗:PD-1 抑制剂联合 CAR-T 等新型的特异性肿瘤免疫细胞治疗,在血液肿瘤中,已有初步的、不俗的数据。

7. PD-1 抑制剂的副作用如何

PD-1 抑制剂,总体的副作用远小于传统的放化疗。最常见的副作用是“流感”样的表现:发热、乏力、头晕、全身肌肉酸痛、嗜睡等,发生率在 30% 左右,对症处理即可。

此外,大约 5%-10% 的患者,会出现严重的免疫相关的炎症反应:甲状腺炎症(表现为甲亢、甲减、或先甲亢后甲减)、免疫性肺炎、免疫性肠炎、免疫性肝炎、甚至免疫性心肌炎。免疫性炎症,如果发现不及时,处理不到位,偶尔发生致命的事故。

8. PD-1 抑制剂的副作用,如何处理?

对于常见的流感样症状,对症处理即可,比如退烧、止痛、多休息等。

对于皮疹,可以用一点尿素软膏、氢化可的松软膏。

对于甲状腺问题,可以请内分泌科医生会诊。甲亢可以服用抗甲状腺药物,甲减可以补充优甲乐。

对于免疫性炎症,如肺炎、肝炎、肠炎等,需要酌情加上口服或静脉的糖皮质激素,如地塞米松、泼尼松、甲强龙等,对于病情较重的,还需要加上环磷酰胺、霉纷酸脂等免疫抑制剂。

对于发生细胞因子风暴的患者,需要及时使用 IL-6 抗体,托珠单抗(商品名:雅美罗)。

9. 使用 PD-1 抑制剂,如何评价疗效?

对于绝大多数实体瘤(淋巴瘤除外),PD-1 抑制剂起效平均时间大约是 2-4 个月。因此,用药以后,每隔 6-8 周,复查一次影像学是最标准的。影像学提示肿瘤缩小或者稳定,可以继续用药。如果影像学提示肿瘤增大,但是患者一般情况尚可,可以再用药 2-3 次,以观后效,因为 10% 左右的患者会出现“假进展“;如果第二次复查,肿瘤继续增大,那就考虑换药。

10. 什么是假进展和混合反应?

一部分病友,在接受 PD-1 抑制剂治疗后,先出现肿瘤大小的增大,然后逐步缩小。这就是假进展。如何预测和判断“假进展”?目前主要是通过患者症状变化、肿瘤标志物动态改变、PET-CT 上 SUV 改变、细胞因子 IL-8 等改变、ctDNA 含量的改变等方式综合判断,最准确的方式,是对可疑的病灶进行穿刺活检,如果活检出来全是癌细胞,还是考虑是真进展;如果是大量浸润的淋巴细胞、免疫细胞,高度怀疑是假进展。

 一部分病友,接受 PD-1 抑制剂治疗后,身体内一部分病灶缩小,另外一部分病灶增大, 这就是混合反应(mixed response)。这种情况产生的根本原因是一个病友体内不同部位的病灶,对药物的敏感性不同,也就是所谓的异质性。发生这种情况,需要考虑对增大的病灶加一点局部治疗(介入、射频、粒子植入、放疗),或者联合其他治疗。

11. PD-1 抑制剂如果起效,到底应该用多久?

目前国内外,标准的方案是:手术或同步放化疗后,巩固性、辅助性使用的病友,PD-1 抑制剂建议用满 1 年;而晚期的、全身转移的病友,建议用满 2 年。然而,越来越多的证据支持,使用 PD-1 抑制剂满 6 个月,且肿瘤缩小达到完全缓解、部分缓解(肿瘤缩小超过 30% 以上)的病友,可以再巩固 2-3 次后,酌情停药或调整剂量和间隔。

12. PD-1 抑制剂使用,有哪些注意事项?

首先,如下病人不适合、不建议尝试 PD-1 抑制剂:病情进入终末期、卧床不起的病人;有急性细菌感染,尚未控制的病人;做过肝移植、肾移植的病人;有系统性红斑狼疮、白塞病、干燥综合征、血管炎等自身免疫病,尚未控制的病人;携带 MDM2 扩增、EGFR 突变、JAK 突变等病人等

其次,使用 PD-1 抑制剂前,一般建议完善如下检查,基本正常,然后再使用:血常规、肝肾功、电解质、凝血、甲状腺功能,心电图、腹部 B 超、胸部 X 线。

最后,也是最重要的一点:越来越多的证据支持,PD-1 抑制剂这类免疫治疗,应该在患者一般情况比较好,肿瘤负荷比较小的时候,尽早用。目前,PD-1 抑制剂已经被批准用于局部晚期恶性黑色素瘤手术后的巩固治疗;PD-1 抑制剂用于同步放化疗根治后的非小细胞肺癌的巩固治疗,三期临床试验同样大获成功,生存期提高了数倍。

13. 如何克服 PD-1 抑制剂耐药?

PD-1 抑制剂有效的病人,一般疗效持久;然而,目前已经观察到 30% 左右的患者,出现了疾病的耐药。克服耐药的关键,主要是两点:

首选,如果可能,可以通过对新增的或者不断增大的耐药部位,进行穿刺活检和深入的免疫分析,找到耐药的原因,根据原因治疗。比如,有的病人是由于 TIM-3、LAG-3 或 IDO 代偿性高表达;那么选择,PD-1 抑制剂联合 TIM-3 抑制剂、LAG-3 抗体、IDO 抑制剂,就是最好的治疗方案。

其次,对于不能明确耐药原因的病友,可以参考本文第六点中列出的联合治疗策略,结合具体病情,选择最佳的联合搭档,逆转耐药,延长生存期;或者,更换为放化疗、介入、射频、粒子植入等传统治疗。

14. PD-1 抑制剂的渠道和价格如何?

PD-1 抑制剂尚未在大陆地区上市;预计,最快将在 2018 年中下旬上市。因此,目前获得 PD-1 抑制剂,最佳的方式是参加免费的临床试验。

其次,就是通过跨境医疗,前往香港、澳门、日本、韩国、欧美等地购买 PD-1 抑制剂,目前国内部分医院的部分医生,可以给患者注射 PD-1 抑制剂,并协助处理相关的副作用。

以一个 50kg、标准体重的病友为例:K 药的用量是 100mg,3 周一次,每次大概的价格在两万六七千人民币左右;O 药的用药是 150mg,2 周一次,每次大概的价格在两万元左右。PD-1 抑制剂,在内地正式上市后,价格将大幅度下降。

15. PD-1 抑制剂是不是只能用于晚期病友?

不是的。目前的肿瘤免疫治疗理论和相关的数据提示,病友肿瘤大小比较小、体力体能比较好的情况下使用 PD-1 抑制剂,其有效率更高、疗效更好。因此,越来越多的研究已经在尝试利用 PD-1 抑制剂来预防肿瘤的复发转移。

截止到目前,PD-1 抗体用于手术后高危的恶性黑色素瘤、PD-L1 抗体用于同步放化疗后的局部晚期非小细胞肺癌,已经正式批准上市。

16. 有脑转移的病人,能不能用 PD-1 抑制剂?

如果没有其他禁忌症,脑转移本身并不是使用 PD-1 抑制剂的反指征。也就是说,如果没有其他因素反对这个病人使用 PD-1 抑制剂,那么单纯脑转移并不能阻拦这个病友用免疫治疗。事实上,PD-1 抑制剂等免疫单抗,完全可以透过血脑屏障,单独使用或者联合放疗一起,可以发挥较好的抗脑转移的效果。

17. 为什么说,使用 PD-1 抑制剂期间,抗生素的使用要格外当心?

滥用抗生素,会干扰肠道菌群,从而降低 PD-1 抑制剂的疗效,这方面已经有较为充分的证据。详见:PD1 与肠道菌群(2):顶尖杂志,四大实锤数据。

18. 除了 PD-1,还有哪些有前景的免疫治疗?

 肿瘤免疫治疗主要包括如下几类:

(1)免疫检查点抑制剂(以 PD-1 为优秀代表):IDO、LAG-3、TIM-3 等靶点,是目前研究最多的。

(2)溶瘤病毒(T-VEC 已上市):基因疱疹病毒、腺病毒、痘病毒、M1 病毒的溶瘤病毒正在不断优化和改良中。

(3)肿瘤疫苗:基于新生抗原的个性化免疫疫苗,非常有前景;基于 HPV、EBV 等病毒抗原的多肽或 RNA 疫苗,需要与 PD-1 抑制剂等药物联合使用;其他疫苗,还在研制中。

(4)免疫细胞治疗:以 CAR-T、TCR-T 为代表的、需要在体外对免疫细胞进行基因改造的特异性免疫细胞治疗有一定前景,CAR-T 治疗血癌已经在美国上市,TCR-T 治疗滑膜肉瘤和恶性黑色素瘤,已经有初步数据。而 CIK、DC-CIK、NKT、NK、DC 等无需基因改造的、非特异性的肿瘤免疫细胞治疗,基本无效。

(5)细胞因子:对众多抗癌的白介素如 IL-2、IL-10、IL-12、IL-15、IL-21,进行一定的改造,单独使用或者联合 PD-1 抑制剂一起使用,有一定的前景,但是目前还处于早期阶段。最近这段时间,改良版的白介素大出风头。(来源:肿瘤资讯)