PD-L1 基因突变:PD1 让肿瘤完全消失

在众多肿瘤中(当然不是全部),PD-L1 表达越高,患者对 PD-1 抑制剂(PD-1 抗体、PD-L1 抗体)的疗效越好:有效率越高、生存期越长。

那么,什么样的肿瘤 PD-L1 表达会高呢?主要是两种情况:

** 第一种,外源性 PD-L1 表达。** 癌细胞一开始并没想高表达 PD-L1,它是“被逼”的,被步步紧逼、跑过来要杀害它的免疫细胞所逼迫的。癌细胞在身体里一天天长大,逐渐成气候,某一天免疫系统终于警觉了起来,排出侦察兵打探了肿瘤这个敌情,然后招募过来一大帮抗癌的免疫战士,眼看着自己马上要被消灭了,癌细胞奋起反抗,赶紧在自己身体表面高表达 PD-L1 这个盾牌,并凭此躲过一劫。这是绝大多数高表达 PD-L1 的肿瘤组织中发生的故事——免疫学家专门给这幅场景取了一个专有名词:适应性抵抗,adaptive
resistance。

** 第二种,内源性 PD-L1 表达。** 癌细胞由于基因改变,导致 PD-L1 的表达被上调,源源不断地生产出 PD-L1。比如在经典型霍奇金淋巴瘤中,由于 9 号染色体上特定区域(9p24.1)扩增了,这个区域内的基因多了好多备份,自然就会指挥合成更多的相对应的蛋白质。而恰巧的是,PD-L1 这个基因就在那个区域内,因此绝大多数经典型霍奇金淋巴瘤患者的 PD-L1 都是高表达的,对 PD-1 抑制剂的疗效也是惊人的好:有效率高达 70% 以上,生存期成倍地增长。

 

除了经典型霍奇金淋巴瘤,学术界还发现了其他多种方式导致的内源性 PD-L1 高表达。近期,美国耶鲁大学医学院的 Alessandro D. Santin 报道了一例特殊的病例。

2014 年 6 月,一位 80 岁高龄的老奶奶被确诊为晚期高级别卵巢癌。确诊的时候,已经有腹腔、盆腔多发转移,合并腹水。因此,一开始并没有手术机会。主管医生先安排了新辅助化疗:6 个疗效的卡铂 + 紫杉醇化疗(80 岁的老太太,人家老外依然选择了标准剂量的化疗;这放在国内,估计没多少病人愿意配合,更没多少病人愿意接受——中国存在一大堆一听“放化疗”就摇头的中老年患者)。化疗结束后,做了姑息性的肿瘤减灭术;术后安排了铂类 + 拓扑替康 + 贝伐,3 药治疗。2015 年 3 月,腹盆腔肿瘤复发,主管医生安排了放疗。2015 年 7 月,放疗结束;2015 年 10 月,肿瘤再次复发。这一次,主管医生安排的是白蛋白紫杉醇 + 贝伐,双药治疗,肿瘤得到了控制。

2016 年 6 月,肿瘤再次进展。这一次,病人参加了一个 PD-1 抗体的临床试验,从 2016 年 8 月开始,接受 K 药治疗。打了 3 针 K 药后复查影像学,肿瘤保持稳定。2016 年 12 月,治疗 4 个月后,完善全身检查,** 竟然发现肿瘤已经完全消失。**K 药治疗达半年,患者已经保持完全缓解的状态超过 2 个月了;因此,主管医生和患者充分沟通后,又接受了 2 针巩固性治疗后,就停止了用药。一直到 2017 年 6 月,该患者依然维持着无瘤状态,生活自理,心情愉悦。

用药前后对比

这个病人,为何疗效如此之好。基因检测发现,患者的肿瘤突变负荷 TMB 是低的,只有 4.31 个突变 /Mb(一般认为大于 20 个,才是高),这不能解释患者的疗效。此外,虽然患者有诸多的常见突变,但是似乎都与 PD-1 抗体疗效这么好关系不大。

但是,科学家们发现了一点:这个患者肿瘤组织中,PD-L1 基因上下游的区域发生了变异,导致 PD-L1 基因功能增强,PD-L1 表达升高。在肿瘤组织的免疫组化染色中,可以发现该患者的确 PD-L1 阳性,而且肿瘤组织中充满了抗癌的免疫细胞。