抗癌“神药”PD-1 致死性副作用:一文全汇总

随着 O 药、K 药以及国产药的上市,国内使用 PD-1 抗体抗癌的病友越来越多。我们也不断接获各地病友报告的好消息:用药 2 个月后肿瘤明显缩小,PD-1 赠药政策不断落实、深圳等地开始考虑将 PD-1 抗体纳入医保……

作为国内最早系统科普肿瘤免疫治疗的移动互联网平台,咚咚肿瘤科从 2014 年以来一直不遗余力地倡导科学理性地对待肿瘤免疫治疗。在它的低谷期(比如魏则西事件之后),我们继续为 PD-1 抗体等靠谱的免疫治疗鼓而呼,在它的高潮期(2018 年获得诺贝尔医学奖、正式在国内上市),我们要来做一波“风险警示”——是药三分毒,虽然发生率很低,但是间或也有致死性副作用的发生,不得不防,警钟长鸣、居安思危,才是“驶得万年船”。

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免疫相关 致死性副作用都有哪些?

主要是 PD-1/PD-L1 抗体、CTLA-4 抗体导致的重要器官的免疫性炎症,如免疫性肠炎、免疫性肝炎、免疫性肺炎、免疫性心肌炎、免疫性肾炎、免疫性垂体炎、免疫性肌炎、免疫性神经系统炎症(主要是免疫性脑炎和重症肌无力)等。根据欧美国家在过去三四年里的统计,按照累计报道的死亡人数排序,如下 5 种免疫性炎症导致的死亡人数最多:免疫性肠炎、免疫性肝炎、免疫性肺炎、免疫性心肌炎、免疫性神经系统炎症。过去三四年里,不完全统计,分别有超过数百人死于上述 5 种免疫性炎症。

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免疫相关 致死性副作用的 发生率和病死率如何?

JAMA oncology 杂志报道的一项荟萃分析,从 31 059 名接受免疫检查点抑制剂治疗且发生明显副作用的患者(没有明显副作用的患者,一般不会主动汇报,因此系统里难以查询),发现了 613 名致死性副作用的案例,其概率大约为 1.9%;由于 PD-1 抗体、PD-L1 抗体、CTLA-4 抗体导致明显副作用的发生率大约在 20%-50% 之间。因此,接受这类药物后,发生致死性副作用的概率,大致在 0.4%-0.8% 之间——一千个接受肿瘤免疫检查点抑制剂治疗的病友中,会有个位数的致死性案例发生。事实上,一项汇总了国际 7 家中心 3545 名接受免疫检查点抑制剂治疗病友数据的研究提示,致死性副作用总的发生率为 0.59%,和上述估计在同一个区间里。

不过,不同的药物,副作用发生率也不一样。CTLA-4 抗体导致的致死性副作用发生率大约是 1.08%,PD-1/PD-L1 抗体导致的致死性副作用发生率大约是 0.3%-0.4%,CTLA-4 抗体联合 PD-1 抗体导致的致死性副作用发生率大约是 1.23%。

在所有致死性副作用中,心肌炎是病死率最高的一种。柳叶刀上的一篇研究提示:PD-1 抗体单药使用导致的免疫性心脏炎症发生率约为万分之六;而 PD-1 抗体和 CTLA-4 抗体联合使用,这一比例将上升到千分之三左右,一旦发生严重的心肌炎,病死率接近 50%。

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免疫相关 **** 致死性副作用 有什么规律?

由于致死性副作用发生率很低,目前学术界对其规律还掌握的不是特别充分。这里给大家分享几点初步的规律。

1) 接受免疫检查点抑制剂治疗,发生致死性副作用的病人,一般都发生在用药后较短的时间内。大规模汇总分析提示:从打第一针到开始出现致死性副作用相关的症状,中位时间为 15-40 天;从出现相关症状到患者死亡,中位时间为 32 天。言外之意,大多数病友如果用药三四个月后还没啥问题,应该基本是安全了。但是,也有例外情况。

2) 总体而言,PD-1/PD-L1 抗体发生致死性副作用的概率,低于 CTLA-4 抗体,低于两者联用。这一点几乎是共识了,不多解释。

3) 治疗上,目前主流的方案还是大剂量激素 + 免疫抑制剂。目前的难点,是如何在症状出现的早期,就快速而准确地诊断这些严重的副作用,及时予以干预。一般而言,使用肿瘤免疫检查点抑制剂后,一旦出现一些普通的、常见的副作用,如皮疹、甲亢、甲减等,就要格外注意观察和排除,是不是还合并其他复杂的、可能致命的副作用。因为,一般而言,副作用是全身多器官累及的。一个地方出了毛病,很可能其他地方也会出点问题,小心谨慎总是好的。


参考文献:

1. Fatal Toxic Effects Associated With Immune Checkpoint Inhibitors: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMAOncol. doi:10.1001/jamaoncol.2018.3923

2. Johnson DB, Balko JM, Compton ML, et al. Fulminant myocarditis with combination immune checkpoint blockade. N Engl J Med. 2016;375(18): 1749-1755

3. Moslehi JJ, Salem JE, Sosman JA, Lebrun-Vignes B, Johnson DB. Increased reporting of fatal immune checkpoint inhibitor-associated myocarditis. Lancet. 2018;391(10124):933