六大免疫药物综合素质大比拼

今日,传来喜讯,国产厂家自主研发的 PD1 单抗 ** 达伯舒®(信迪利单抗注射液)** 自上市 3 个多月后正式公布价格:在中国地区的售价为7838 元 /100mg,是进口产品 K 药(帕博利珠单抗)同等规格的四折左右。并同时推出”3+2”积分项目。经援助后,患者每个月的治疗费用约为1.39 万,年治疗费用为16.7 万左右。该药依托 ORIENT-1 研究,获得了 CFDA 批准用于复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤(cHL),有效率可达 80.4%。

六大药物综合素质大比拼

那到目前为止,加上国内已上市 4 种 PD-1(纳武利尤单抗、帕博利朱单抗、特瑞普利单抗、信迪利单抗),及国外上市的 2 种 PDL1 单抗(阿特珠单抗和德瓦鲁单抗),共有 6 种 PD1/PDL1 免疫药物上市。今天小编就为大家从各方面比较一下六种药物。

1. 药物价格对比

首先为大家汇总评估了 6 种药物的价格信息及赠药计划。

从价格上,国产药物还是要比进口药物便宜,解决了很多患者的经济之忧。

2. 药物结构对比

PD-1 抑制剂是一类通过阻断 T 细胞表面受体 PD-1 与其配体(PD-L1、PD-L2)结合,进而恢复 T 细胞的肿瘤杀伤功能,激活免疫应答的单克隆抗体。具有抗体的基本结构——“Y”型四肽链。目前国内上市的 PD-1 抑制剂均选用 IgG4 亚型,但帕博利珠单抗作为专利新药,决定抗体特性的核心区域——互补决定区(CDR 区、受专利保护)氨基酸序列与同类产品有所区别,并将恒定区第 228 位氨基酸的丝氨酸换成脯氨酸(S228P 修饰),防止其进入人体后与野生型 IgG4 抗体之间发生可变区交换,使帕博利珠单抗在体内具有较高的稳定性。另外,结构的不同也会导致 PD-1 抑制剂抗原结合表位、亲和力、药代动力学、临床疗效、安全性等多个关键指标的差异。

图 1. 抗体的基本结构

  • 抗原结合表位

**** 通过复合物晶体结构的研究,我们可以看到不同 PD-1 抑制剂结合 PD-1 的部位和面积亦不相同。这种差异将在亲和力以及持续结合能力中体现出来,最终在临床效果中反应出差异。

①与纳武利尤单抗(1487-1932.5 Å2)相比,帕博利珠单抗与 PD-1 的结合面积更大(1774-2126Å2)。

②纳武利尤单抗结合在 PD-1 胞外的 N 端 loop 区域,主要由氢键相互作用,帕博利珠单抗和特瑞普利单抗结合在 PD-1 的 Fg loop,通过对纳武利尤单抗和帕博利珠单抗二者竞争**/**** 协同结合特性进行分析表明,PD-1结合帕博利珠单抗后不能再有效结合其他单抗,反之亦然。** 因此,尽管纳武利尤单抗和帕博利珠单抗结合 PD-1 的不同区域,其结合 PD-1 后对于进一步结合另一个抗体也具有一定空间位阻效应。在处方时,需慎重考虑空间位阻效应带来的临床现象。

图 2. PD-1 抑制剂与 PD-1 结合的复合体晶体结构

  • 亲合力

**** 抗体依赖与抗原的特异性结合发挥作用,单抗的亲和力直接影响到了药物效果、临床的最佳剂量和部分副作用程度。

单抗的亲和力看的主要是两个指标,EC50和 ****IC50

EC50 指的是半数效应浓度,指的是药物在引起 50% 最大效应变化时的浓度;IC50 指的是半数抑制浓度,指的是某种抑制剂实现最大抑制效果 50% 时的浓度。简单说这俩数值越小、抗体的亲和力越高,那么临床达标的最佳剂量就可能更低,副作用可能更小。表 1. PD-1 抑制剂亲和力数据分析

帕博利珠单抗与PD-1的亲和力最高,达到阻断效果所需的抗体浓度最低。结合药代动力学,帕博利珠单抗的消除半衰期为 25 天,特瑞普利单抗消除半衰期为 12.6 天。帕博利珠单抗是国内目前用药间隔最长的PD-1单抗(帕博利珠单抗用药周期为 Q3W,纳武利尤单抗、特瑞普利为 Q2W)。

3. 药物批准适应症对比

目前 6 种药物有自己各自不同的上市适应症。适应症的获批基于临床数据依托。但可惜的是,同一癌种不同药物疗效结果不尽相同。比如同为 PD1 单抗,O 药获批了肝细胞肝癌的二线,而近期 K 药在肝细胞肝癌二线的研究却以失败告终。同样的成败对比在肺癌一线上也曾发生,如 2017WCLC 上,对于晚期非小细胞肺癌一线的研究,K 药在局限性人群获得阳性结果,但 O 药以失败告终。而赠药计划也以适应症为准。适应症之外的患者选择用药是无法获取赠药,这一点患友们要注意。

4. 药物安全性对比

免疫治疗的整体安全性还是比较高的,3-4 级不良反应要远低于化疗,这也是大家倾心于免疫治疗的一大优势。但唯一需要注意的一点就是免疫激活引起的攻击自身器官的自免性炎症,可以发生在任何器官上。发生率很低,5% 以下,但是一旦出现,要慎重处理。给大家说 2 点。

(1)PD-1 与 PD-L1 比较,PD-L1 的间质性肺炎发生率更低

Rathi N. Pillai 等人对一共 23 个试验(12 个 PD1 及 11 个 PDL1)进行了系统分析,当中有 5744 例患者参与了安全性评估。结果显示,两种免疫单抗的总体不良反应(AEs)发生率基本相同,3 级及以上 AEs 发生率相似。

免疫相关性不良反应方面,PD1 单抗有更高发生率的趋势(PD1 VS PDL1: 16% VS 11%,P=0.07),用 PD1 单抗治疗的患者,间质性肺炎(pneumonitis)的发生率高于 PDL1 单抗治疗的患者,分别为 4% vs 2%(P=0.01)。

Monica Khunger 等人的汇总分析了 19 个试验(包括 12 个 PD1 及 7 个 PDL1 试验)。结果显示,PD1 单抗的间质性肺炎总体发生率明显高于 PDL1 单抗(3.6% vs 1.3%,P=0.001)。另外,PD1 单抗发生 3-5 级肺炎的频率也高于 PDL1 单抗(1.1% vs 0.4%,P=0.02)。

(2)国产 PD-1 与进口 PD-1 的安全性比较,安全可控,与同类产品相似。

目前还没试验针对国产和进口 PD-1 安全性的头对头比较,不过从国产 PD-1 的获批试验可略见端倪。

特瑞普利单抗获批用于黑色素瘤的试验基础为 CT 系列的研究,其中在 CT1 研究中,拓益单药治疗黑色素瘤患者用药后随访超过 7 个月,未观察到剂量限制性毒性,未达到最大耐受剂量;多数不良事件为 1-2 级。CT4 研究中,不良反应多数为 1-2 级,暂停给药或对症治疗可控制或缓解。

信迪利单抗的获批试验为 ORIENT-1 试验,试验中信迪利单抗治疗经典型霍奇金淋巴瘤患者,89/96 例(93%)出现治疗相关不良反应,其中 17 例(18%)发生 3 或 4 级治疗相关不良事件,最常见的不良反应是发热,研究过程中未发现非预期的安全性问题,无死亡事件发生,安全性特征与同类产品相似。

免疫治疗进入中国市场时间尚浅,充满未知,患者朋友们在选择的时候还是要综合考虑,价格、适应症、疗效、不良反应综合评估。目前来看,6 种药物不能一视同仁。实践出真知,期待临床真实总结。欢迎大家交流用药经验,感谢!