细说 9 个靶点的“神药”——卡博替尼,神药虽神但切勿盲目购买

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卡博替尼因为其对于癌症的广泛有效性被称为靶向药中的“万金油”,卡博替尼尚在临床试验的适应症包括:肝癌、软组织肉瘤、非小细胞肺癌、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、肠癌等,绝对是广谱抗癌啊!

因为这个药的赫赫战绩,最近来咨询卡博替尼的患者越来越多,都迫不及待的想立马买到手就给家人用上。

目前为止,前来咨询的共有以下两种:

(1)印度卢修斯的卡博替尼。据说此药的价格约在 1W 多 RMB。



(2)原料药



** 小编可以负责任的说:**这两种现在都是不可用的!

(1)卡博替尼的原研药现在在印度还没有上市,任何一个政府都不可能在原研药还没有上市的情况下,批准一个仿制药上市,当然印度也不可能。所以可以说现在所有号称印度仿制的卡博替尼都可以归为假药。卢修斯之前我们也说过,这个厂本身就有问题,具体细节请看我们之前发布的这篇文章《印度制假者伸向中国的“上帝之手”- 卢修斯》。

(2)药之所以要做成制剂,就是为了控制药物在体内的代谢过程。虽然小编的有机化学基本快还给老师了,但是这个结构在酸性环境中不太稳定,还是能够确定的。原料药直接暴露在胃酸环境里 2 个小时,生成的物质有利还是有害还真说不好。

现在唯一靠谱的渠道是香港,卡博替尼原研药已经在香港上市,价钱在每个月 5.5W~6W 之间。特别需要的患者请找香港的靠谱渠道购买。

目前卡博替尼在肺癌、肾癌、肝癌、甲状腺髓样癌、和实体瘤中均收获了较好的治疗效果,对于骨转移的控制效果尤其突出。但还是建议各位病友如果还有其他治疗手段可用的话,尽量暂时不用,因为此药现在一药难求且价格较高,千万不要盲目追求神药,而不小心掉进假药和原料药的坑。

目前,FDA 已经批准卡博替尼适应症包括:用于复发难治的晚期甲状腺髓样癌和索坦治疗失败的晚期肾癌。



多靶点靶向药

卡博替尼(cabozantinib)江湖俗称 XL184,是一种多靶点的小分子酪氨酸激酶抑制剂,** 目前市场上很多靶向药也就 1-3 个靶点,而卡博替尼居然有 9 个靶点,** 在目前治疗癌症的靶向药中独占鳌头。9 个靶点分别为 MET、VEGFR1、VEGFR 2、VEGFR 3、ROS1、RET、AXL、NTRK、KIT。

卡博替尼对多癌种有效

1、肺癌

①用于 RET 融合:总体客观有效率 28%,中位无进展生存期为 7 个月。

②用于 EGFR 野生型经治的肺癌患者:单药卡博替尼 vs 卡博替尼联用特罗凯中位无进展生存期为 4.3 个月 vs4.7 个月,总生存期为 9.2 个月 vs13.3 个月。

③用于 EGFR-TKI 治疗失败的肺癌患者:卡博替尼联合特罗凯疾病控制率为 67.6%(25 of 37),22 例患者肿瘤缩小>30%。

2、肾癌

临床研究表明卡博替尼 VS 舒尼替尼:中位无疾病进展期 8.6 个月 VS 5.3 个月,中位总生存期 26.6 个月 vs 21.2 个月。

3、肝癌

卡博替尼治疗肝癌,疾病控制率达 66%。

4、甲状腺髓样癌

中位无进展生存期达 11.2 个月。

5、联合 opdivo 治疗的实体瘤

总体客观有效率是 38%,疾病控制率 71%。

6、骨转移

肝癌、前列腺癌和卵巢癌骨转移患者的疾病控制率率分别可达 76%、71% 和 58%,黑色素瘤、乳腺癌和非小细胞肺癌骨转移的疾病控制率分别为 45%、45% 和 40%。

知识卡片

PFS:无进展生存期,Progression-Free Survival 从入组开始到肿瘤进展或死亡之间的时间。

OS: 总生存期,Overall Survival 从随机化开始至因任何原因引起死亡的时间。

HR:风险比,Hazard Ratio

卡博替尼治疗肺癌

非小细胞肺癌患者中,有 1%-2% 的比例会有 RET 基因的重排,这些基因突变的患者可以考虑使用卡波替尼治疗。

数据解读

临床试验共招募了 26 位患者,有效率是 28%,肿瘤控制率接近 100%,7 名患者中观察到确认的部分反应,总体反应率为 28%(n = 7,95%CI 12-49%)

治疗 RET 重排肺癌

2016 年,权威医学杂志《柳叶刀 - 肿瘤学》发表了卡博替尼用于 RET 重排的 NSCLC 患者的二期临床数据。



临床试验共招募了 26 位患者,** 有效率是 28%,肿瘤控制率接近 100%,** 大部分患者的肿瘤可以得到控制,具体数据如下图:



在 25 名可评估的患者中,7 名患者中观察到确认的部分反应,总体反应率为 28%(n = 7,95%CI 12-49%)



卡博替尼治疗的持续时间如所示。治疗中位时间为 4.7 个月(四分位数间距 3.1-8.4)。12 名患者(48%)接受卡博替尼治疗超过 6 个月,其中 4 名患者(16%)接受卡博替尼治疗超过一年。在分析时,4 名患者(16%)仍然使用卡博替尼,其中 1 名患者在首次服用药物后超过 3 年接受治疗。



上图中展示了 3 位 RET 融合的肺癌患者使用卡博替尼治疗的疗效展示。

A1 图患者发现 TRIM33-RET 基因融合,卡博替尼治疗 4 周后左肺叶肿瘤明显缩小(A2)

B1 图患者发现 KIF5B–RET 基因融合,卡博替尼治疗 4 周后右肺双病灶明显缩小(B2)

C1 图患者发现 KIF5B–RET 融合,卡博替尼治疗 4 周后病灶稳定。

参考文献:

1、Drilon, A., et al., Cabozantinib in patients with advanced RET-rearranged non-small-cell lung cancer: an open-label, single-centre, phase 2, single-arm trial. Lancet Oncol, 2016. 17(12): p. 1653-1660.

2、 Response to Cabozantinib in Patientswith RET Fusion-Positive Lung Adenocarcinomas

治疗 EGFR 突变肺癌

对于 EGFR 不突变的非小肺癌患者来说,其实卡博替尼会是一个不错的选择。在 2016 年,《柳叶刀 - 肿瘤学》发表了卡博替尼联合特罗凯 2 线或者 3 线用于 EGFR 野生型的非小细胞肺癌患者的二期临床数据。

数据解读

用于 EGFR 野生型经治疗的肺癌患者:单药卡博替尼 vs 卡博替尼联用特罗凯中位无进展生存期 PFS 为 4.3 个月 vs4.7 个月,总生存期 OS 为 9.2 个月 vs13.3 个月。用于 TKI 治疗失败的肺癌患者:卡博替尼联合特罗凯疾病控制率为 67.6%。

临床结果非常的明确:一线治疗失败的 EGFR 野生型患者,使用卡博替尼联合特罗凯比单用卡博替尼或者特罗凯,生存期长**。** 联合用药组的生存期是 13.3 个月,而单用卡博替尼或者特罗凯的生存期分别是 9.2 个月和 5.1 个月,具体的临床数据如下:



联合用药组的无进展生存期是 4.7 个月,而单用卡博替尼或者特罗凯的生存期分别是 4.3 个月和 1.8 个月,具体的临床数据如下:



参考文献:

1、Neal, J.W., et al., Erlotinib, cabozantinib, or erlotinib plus cabozantinib as second-line or third-line treatment of patients with EGFR wild-type advanced non-small-cell lung cancer (ECOG-ACRIN 1512): a randomised, controlled, open-label, multicentre, phase 2 trial. Lancet Oncol, 2016. 17(12): p. 1661-1671.

2、Gordon MS, Vogelzang NJ, Schoffski P, et al. Cabozantinib (XL184) has activity in both soft tissue and bone: results of a phase II randomized discontinuation trial in patients with advanced solidtumors. J Clin Oncol.2011. (suppl; abstract 3010).

治疗 MET、ROS1、EGFR-TKI 突变

MET14 突变是肺癌明确的致病驱动基因之一,针对此推荐使用药物是克唑替尼,也被称为 I 型 MET 抑制剂。但卡博替尼也可以覆盖 MET 靶点,且研究表明,I 型 MET 抑制剂在治疗此类型患者时也可以发生二次继发突变而产生耐药如 MET D1228 及 Y1230 突变。针对继发突变 II 型 MET 抑制剂卡博替尼就可以很好的抑制。

图示:患者肺癌手术后复发,脑部转移病灶放疗后,基因检测发现 MET14 突变,采用克唑替尼治疗,颅外病灶控制,但颅内病灶进展。更换卡博替尼治疗后,颅内颅外病灶均显著缩小,且转氨酶恢复。治疗比较成功。

1、Heist RS, Sequist LV, Borger D, et al. Acquiredresistance to crizotinib in NSCLC with MET exon 14 skipping. J Thorac Oncol.2016;11:1242–1245.

2、Activity of Cabozantinib in MET Exon 14–PositiveNSCLC with Brain Metastases。

ROS1 作为肺癌常见的驱动基因,克唑替尼获批用于此类患者的治疗。而卡博替尼也能够覆盖 ROS1 靶点,且在克唑替尼耐药后,即 ROS1 发生继发耐药突变的情况下,如 ROS1 基因的 D2033N 突变及 G2032R 突变,位于 ATP 结合区可以影响药物疗效,而更换卡博替尼后可以很好地逆转耐药。

图示:左侧图患者基因检测发现 CD74-ROS1,用克唑替尼治疗后 26 个月出现转移。重新基因检测发现 ROS1 D2033N (c.6097G>A) 继发突变。更换卡博替尼后 4 周后肿瘤明显缩小(右侧图)

参考文献:

A Novel Crizotinib-Resistant Solvent-Front MutationResponsive to Cabozantinib Therapy in a Patient withROS1-Rearranged Lung Cancer

EGFR 是肺癌的主要治疗靶点,在 T790M 及 9291 还未成形时,卡博替尼就因其多靶点的效用被研究者计划用于 TKI 耐药的患者,也因此发表了部分研究成果。在一项 II 期临床试验中,卡博替尼联合厄洛替尼治疗 TKI 靶向治疗后疾病进展的 EGFR 阳性的晚期 NSCLC 患者,疾病控制率为 DCR67.6%。

参考文献:

1、Phase II trial of XL184 (cabozantinib) pluserlotinib in patients with advanced EGFR-mutant non-small cell lung cancer withprogressive disease on epidermal growth factor receptor tyrosine kinaseinhibitor therapy: a California Cancer Consortium phase II trial (NCI 9303). JClin Oncol. 2014;32:5s

3、Kang J, Chen HJ, Wang Z, et al. Osimertiniband cabozantinib combinatorial therapy in an EGFR-mutant lung adenocarcinomapatient with multiple MET secondary-site mutations after resistance tocrizotinib.J Thorac Oncol. 2017 Nov 8. pii: S1556-0864(17)32874-5.

卡博替尼治疗甲状腺骨髓瘤

2012 年,卡博替尼胶囊被 FDA 批准用于治疗转移性甲状腺髓样癌。

临床结果

与安慰剂相比,卡博替尼治疗进展性转移性髓样甲状腺癌中位 PFS(11.2VS 4.0 个月)

与安慰剂相比,卡博替尼的中位 OS 数值增加了 5.5 个月(26.6 VS 21.1 个月)。然而,该差异没有达到统计学显着性(95%CI,0.64-1.12; P  =  0.24)。



参考文献:

1、http://www.onclive.com/web-exclusives/fda-approves-frontline-cabozantinib-for-advanced-rcc

2、Overall survival analysis of EXAM, a phase III trial of cabozantinib in patients with radiographically progressive medullary thyroid carcinoma. Ann Oncol. 2017 Nov 1;28(11):2813-2819

卡博替尼治疗肾癌

2017 年,一篇发表在 JCO 上的临床数据刷新了肾癌一线治疗十几年的数据,卡波替尼的治疗效果远优于肾癌一线用药——舒尼替尼(索坦)。

2016 年,Cabometyx 被 FDA 批准用于先前接受过抗血管生成治疗的患者的晚期肾细胞癌,2017 年 12 月 19 日,FDA 批准它升级到晚期肾细胞癌一线治疗。

小编解读

卡博替尼与舒尼替尼相比有效率 46% VS 18%,无进展生存期 8.2 个月 VS 5.6 个月,总生存期 30.3 个月 VS 21.8 个月。与舒尼替尼相比,卡博替尼使疾病进展或死亡率降低 34%。

临床设计

招募 157 位晚期初诊的肾癌患者,一线使用卡博替尼(79 人)或者舒尼替尼(78 人)。卡博替尼剂量每天 60mg;舒尼替尼剂量每天 50mg,用 4 周,停 2 周。

卡博替尼时间中位无进展生存期(PFS)为 8.2 个月(95%CI,6.2 至 8.8 个月),舒尼替尼为 5.6 个月(95%CI,3.4 至 8.1 个月)。与舒尼替尼相比,卡博替尼使疾病进展或死亡率降低 34%。

无进展生存期的 Kaplan-Meier 图

使用卡博替尼的中位总生存期为 30.3 个月(95%CI,14.6 至 35.0 个月),而舒尼替尼为 21.8 个月(95%CI,16.3 至 27.0 个月)具体临床数据如下:

总生存期的 Kaplan-Meier 图

参考文献:

1、Choueiri, T.K., et al., Cabozantinib Versus Sunitinib As Initial Targeted Therapy for Patients With Metastatic Renal Cell Carcinoma of Poor or Intermediate Risk: The Alliance A031203 CABOSUN Trial. J Clin Oncol, 2017. 35(6): p. 591-597.

晚期肝癌新希望

2018 年 5 月,美国食品药品监督管理局(FDA)已正式受理卡博替尼的补充新药申请(sNDA),治疗既往接受过治疗的肝细胞癌患者。该申请拟在 2019 年 1 月 14 日前完成审批决定。

目前在中晚期 HCC 患者的一线治疗上,索拉非尼仍是一枝独秀,是全球范围内唯一一个被批准用于晚期肝癌的靶向药物。那么经索拉非尼治疗进展后,二线治疗该如何选择呢?

近期发表在 NEJM 上的一项 III 期研究(CELESTIAL 研究)表明,Cabozantinib(卡博替尼)在治疗晚期肝细胞癌(HCC)的关键性 III 期临床研究 CELESTIAL 中,实现了总生存期和无进展生存期的显著延长。



小编解读

卡博替尼(Cabozantinib)治疗索拉非尼治疗后进展的晚期 HCC 患者总生存期可达 10.2 个月(安慰剂对照组为 8.0 个月),无进展生存期为 5.2 个月(安慰剂对照组为 1.9 个月),64% 的患者疾病得到控制。

实验结果解读

CELESTIAL 研究是一项随机、双盲、安慰剂对照 III 期临床试验,在全球 19 个国家超过 100 个临床中心举行,使用卡博替尼治疗晚期 HCC 患者。该研究主要终点是总生存期(OS),次要终点是无进展生存期(PFS)和客观反应率(ORR)。

结果显示,与安慰剂组相比,卡博替尼组显著延长了 OS。卡博替尼组与安慰剂组相比:

(1)中位 OS:10.2 vs. 8.0 个月(HR=0.76, 95%CI:0.63-0.92,P=0.005);

(2)中位 PFS:5.2 vs. 1.9 个月(HR=0.44,95%CI:0.36-0.52,P<0.001=;

(3)ORR: 4% vs<1%(P=0.009)。

研究的结果

研究共纳入 707 名 HCC 患者,按 2:1 的比例随机分配至卡博替尼组(60mg/ 天)和安慰剂组。所有入组患者先前均接受过至少 1 次以上的索拉非尼系统性治疗,并且疾病出现进展。



卡博替尼组的中位总生存期为 10.2 个月,安慰剂组为 8.0 个月(死亡风险比为 0.76;95%置信区间,0.63-0.92;P = 0.005);



卡博替尼组中位无进展生存期为 5.2 个月,安慰剂组为 1.9 个月(疾病进展或死亡风险比为 0.44;95%CI,0.36-0.52;P<0.001);卡博替尼组客观反应率为 4%,安慰剂组则小于 1%(P = 0.009)。

不良反映映情况

卡博替尼组与安慰剂组相比:

(1)3/4 级不良事件发生率:68% vs. 36%;

(2)最常见的高级别不良事件是手足皮肤反应(17% vs. 0%), 高血压(16% vs. 2%), 天冬氨酸氨基转移酶水平升高(12% vs. 7%), 疲劳(10% vs. 4%)和腹泻(10% vs. 2%)。

总结

与安慰剂组相比,卡博替尼治疗组有更长的 OS 和 PFS。卡博替尼组中高度不良事件的发生率约为安慰剂组的两倍,但总体可控。

参考:Ghassan K. Abou-Alfa, M.D., Tim Meyer, M.D., Ann-Lii Cheng, et al.Cabozantinib in Patients with Advanced and Progressing Hepatocellular Carcinoma. N Engl J Med 2018; 379:54-63.

联合 PD-1 抗体:控制率 71%

现在很多临床试验都在进行 PD-1 抗体进行联合的研究。而有数据表明卡博替尼可以有调节肿瘤患者免疫功能的作用,所以研究人员设计了临床试验,探索卡博替尼和 Opdivo 是否联合使用会更好,结果还不错!

临床设计

招募了 24 名患者,包括尿路上皮癌、膀胱癌、生殖细胞癌、前列腺癌等泌尿生殖系统相关的肿瘤患者。

给药剂量

卡博替尼每天 40mg 或者 60mg 联合 Opdivo 1mg/kg 或者 3mg/kg,Opdivo 2 周一次。

临床结果

18 位可以评估的患者 6 位肿瘤缩小至少 30%,有效率是 33%;7 位患者肿瘤稳定不进展,所以疾病控制率是 71%。

副作用

常见的副作用包括腹泻、声音嘶哑、血小板降低、低钠、中性粒细胞减少、疲劳等,没有严重的致死的副作用,不过有的患者由于副作用比较大需要减量使用。

最后,研究人员认为卡博替尼联合 Opdivo 的副作用可控,不过卡博替尼的剂量 60mg 太高,40mg 联合 3mg/kg 的 Opdivo 不错。

卡博替尼治疗骨转移

骨转移是很多肿瘤患者晚期都无法避免出现的疾病转归,特别是乳腺癌、前列腺癌及肺癌。乳腺癌及前列腺癌中骨转移的发生率高达 70% 以上,肺癌的数据报导不一,有的高达 85%。

数据解读

临床结果显示,卡博替尼对肝癌、前列腺癌和卵巢癌骨转移患者的疾病控制率率分别可达 76%、71% 和 58%,黑色素瘤、乳腺癌和非小细胞肺癌骨转移的疾病控制率分别为 45%、45% 和 40%。

在一项 II 期篮氏研究中,采用卡博替尼治疗多种晚期实体肿瘤。下图为两位骨转移的 mCRPC 患者,在疾病进展的情况下,每天接受 40mg 的卡博替尼治疗,6 周后,骨扫描显示骨转移情况明显好转。

参考文献:

1、Gordon MS, Vogelzang NJ, Schoffski P, et al. Cabozantinib (XL184) has activity in both soft tissue and bone: results of a phase II randomized discontinuation trial in patients with advanced solidtumors. J Clin Oncol.2011. (suppl; abstract 3010).

2、A Dose-Ranging Study of Cabozantinib in Men with Castration-ResistantProstate Cancer and Bone Metastases.