“万能靶向药”卡博替尼全球首仿上市!

卡博替尼(cabozantinib),代号 XL184,是一个多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂。卡博替尼的靶点包括 MET、VEGFR1 2 3、ROS1、RET、AXL、NTRK、KIT 九大靶点。

 图注:原研卡博替尼

目前,卡博替尼已经在 ** 甲状腺髓样癌(已获批)、**** 肾癌(已获批)、** 非小细胞肺癌、肝癌、软组织肉瘤、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、肠癌等多种实体瘤中,证实了较好的治疗效果,对于骨转移的控制效果尤其突出。因其对于多种癌症的广泛有效性,卡博替尼被称为靶向药中的“万金油”,具有广谱抗癌能力。

商品名:Cometriq(MTC)、Cabometyx(RCC)

通用名:cabozantinib

原研厂家:美国 Exelixis

MTC 规格:20mg、80mg(胶囊)

RCC 规格:20mg、40mg、60mg(片剂)

服用剂量:

甲状腺髓样癌:每次 140mg,每日一次,轻度及中度肝损伤患者起始剂量为 80mg;

肾癌、肺癌、肝癌:每次 60mg,每日一次;

骨转移:每次 40mg,每日一次;

联合 PD-1:每次 40 或 60mg,每日一次。

服用方法:用至少 8oz(约 237ml)水,饭前一小时或饭后两小时(空腹)吞服

甲状腺髓样癌(MTC)

甲状腺是颈部前面的一个腺体,靠近气管。甲状腺分泌激素并将这些激素分泌到血液中。甲状腺分泌的 T3、T4 激素对机体的新陈代谢有着重要的意义,而甲状腺分泌的降钙素则帮助控制机体的钙水平。

 

甲状腺髓样癌开始于一种称为 C 细胞的甲状腺细胞,它负责产生降钙素。甲状腺髓样癌并不常见,约占甲状腺癌的 1.7%,在美国每年大约有 2000 人确诊甲状腺髓样癌。甲状腺髓样癌发病主要原因是RET 原癌基因突变,约 95% 遗传性 MTC 和 70% 散发性 MTC 是由位于 10q11.2 原癌基因 RET 突变所致,而卡博替尼的靶点就包含了 RET。

这是一项国际多中心、随机、对照、双盲试验,330 名确诊转移性 MTC 的患者以 2:1 的比例随机分配至卡博替尼组(N=219,卡博替尼 140mg,QD)和安慰剂组(N=111)。330 名随机患者中,67% 为男性,中位年龄 55 岁,23% 为 65 岁以上患者,89% 为白人,54% 为基线 ECOG 评分为 0,92% 进行过甲状腺切除术。

所有患者中,RET 突变状态 51% 为阳性,14% 为阴性,35% 未知。25% 的患者曾接受过两次或两次以上的系统治疗,21% 的患者曾接受过 TKI 治疗。

试验结果表明,与服用安慰剂的患者相比,接受卡博替尼治疗的患者 PFS 有显著延长 [HR 0.28 (95% CI: 0.19, 0.40);p<0.0001],两组中位 PFS 分别为 11.2 个月和 4.0 个月。两组的部分反应率为 27% VS 0%。卡博替尼组的客观反应持续中位时间为 14.7 个月 (95%CI:11.1,19.3)。两组中位总生存期(OS)无统计学差异,为2****6.6 个月 VS  21.1 个月[HR = 0.85(95%CI:0.64,1.12),p = 0.2409]。

卡博替尼组最常见的不良反应包括:腹泻(63%)、口腔炎症(51%)、PPES 即手足综合征(50%)、体重减轻(48%)、食欲减退(46%)、恶心(43%)、疲乏(41%)、口腔疼痛(36%)、头发颜色改变(34%)、味觉障碍(34%)、高血压(33%)、便秘(27%)、腹痛(27%)、呕吐(24%)、虚弱(21%)、发音困难(20%)、皮疹(19%)、皮肤干燥(19%)、头痛(18%)、脱发(16%)、头晕(14%)、关节痛(14%)、吞咽困难(13%)、肌肉痉挛(12%)、红斑(11%)、消化不良(11%)……

 

其中 3-4 级不良反应包括:腹泻(16%)、PPES 即手足综合征(13%)、疲乏(9%)、高血压(8%)、虚弱(6%)、口腔炎症(5%)、体重减轻(5%)、食欲减退(5%)、吞咽困难(4%)、腹痛(3%)、口腔疼痛(2%)、恶心(2%)、脱水(2%)、红斑(1%)、低血压(1%)、皮疹(1%)、关节痛(1%)、肌肉骨骼胸痛(1%)、恶心(1%)。

卡博替尼组最常见实验室异常数据包括:AST 升高(86%)、ALT 升高(86%)、淋巴细胞减少(53%)、ALP 升高(52%)、低钙血症(52%)、中性粒细胞减少(35%)、血小板减少(35%)、低磷血症(28%)、高胆红素(25%)、低镁血症(19%)、低钾血症(18%)、低钠血症(10%)。

肾癌(RCC)

  

2016 年 4 月,美国 FDA 基于卡博替尼 VS 依维莫司临床试验(研究代号 METEOR)结果,首次批准卡博替尼用于既往接受过抗血管生成治疗的晚期肾细胞癌(RCC)患者的二线治疗。

2017 年 12 月,美国 FDA 基于卡博替尼 VS 舒尼替尼临床试验(研究代号 CABOSUN)结果,进一步批准卡博替尼用于晚期肾细胞癌(RCC)患者的一线治疗

卡博替尼 VS 依维莫司

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METEOR 是一项随机、开放标签、多中心的临床研究,入组的患者为至少接受过 1 次抗血管生成治疗的晚期肾细胞癌患者。其中 330 人入组卡博替尼组(60mg,QD),328 人入组依维莫司组(10mg,QD)。

总患者(658 人)中 65% 为男性,中位年龄为 62 岁,69% 的患者只接受过一次抗血管生成治疗,54% 的患者有三个或三个以上的脏器转移,包括 63% 的肺转移、62% 的淋巴结转移、29% 的肝转移、22% 的骨转移。

试验结果表明,在 PFS、OS、ORR 上,卡博替尼较依维莫司都有显著的改进。两组的 PFS(随机的 375 人为评价对象)为7.4 个月 VS 3.8 个月,两组的 OS 为21.4 个月 VS 16.5 个月,两组的 ORR 为17% VS 3%

 

卡博替尼组最常见的不良反应包括:腹泻(74%)、疲乏(56%)、恶心(50%)、食欲减退(46%)、手足综合征(42%)、高血压(39%)、呕吐(32%)、体重减轻(31%)、便秘(25%)、味觉障碍(24%)、腹痛(23%)、皮疹(23%)、口腔炎(22%)、甲状腺功能减退(21%)、发音困难(20%)、呼吸困难(19%)、黏膜炎症(19%)、虚弱(19%)、咳嗽(18%)、贫血(17%)、肢体疼痛(14%)、肌肉痉挛(13%)、消化不良(12%)、蛋白尿(12%)、关节痛(11%)、皮肤干燥(11%)、头痛(11%)、头晕(11%)。

 

其中 3-4 级不良反应包括:高血压(16%)、腹泻(11%)、疲乏(9%)、虚弱(4%)、手足综合征(8%)、贫血(5%)、恶心(4%)、腹痛(4%)、食欲减退(3%)、呼吸困难(3%)、呕吐(2%)、口腔炎(2%)、体重减轻(2%)、蛋白尿(2%)、肢体疼痛(1%)。

卡博替尼组的实验室异常数据包括:AST 升高(74%)、ALT 升高(68%)、肌酐升高(58%)、甘油三酯升高(53%)、低磷血症(48%)、高血糖(37%)、低白蛋白血症(36%)、ALP 升高(35%)、白细胞减少(35%)、绝对中性粒细胞减少(31%)、低镁血症(31%)、血红蛋白减少(31%)、低钠血症(30%)、GGT 升高(27%)、淋巴细胞减少(25%)、血小板减少(25%)。

 

卡博替尼 VS 舒尼替尼(索坦)

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 CABOSUN 是一项随机、开放标签、多中心的临床研究,入组的患者为未接受过治疗的晚期肾细胞癌患者。其中 79 人入组卡博替尼组(60mg,QD),78 人入组舒尼替尼组(50mg,QD,四周停两周)。

总患者(157 人)中 78% 为男性,中位年为龄 63 岁。IMDC 风险组的患者分布为 81% 中级风险 (1-2 个风险因素) 和 19% 高风险(≥3 个风险因素)。36% 的患者有骨转移。46% 的患者为 ECOG 评分为 0,41%ECOG 评分为 1,13%ECOG 评分为 2。

 

试验结果表明,卡博替尼组和舒尼替尼组的中位 PFS 为8.6**** 个月 VS 5.3 个月,中位 OS 为26.6**** 个月 VS 21.2 个月,ORR 为20% VS 9%

 

更多适应症探索

肺癌

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卡博替尼在患者人数众多的肺癌领域有哪些相关研究呢?

★RET 基因重排的肺癌★

这是一项单臂 II 期临床试验,入组患者每日口服 60mg 卡博替尼。总体客观有效率 28%(25 例应答患者中有 7 例评估为部分应答),中位无进展生存期为 7 个月。最常出现的三级药物相关不良反应事件为脂肪酶升高(4 例,15%),丙氨酸氨基转移酶升高(2 例,8%),天冬氨酸转移酶升高(2 例,8%),血小板减少(2 例,8%),低磷血症(2 例,8%)。未出现与药物相关的死亡事件,但在随访期间有 16 例(62%)患者死亡。 19 例(73%)患者因药物相关不良事件减量。

★EGFR 野生型经治肺癌★

该 II 期临床入组的患者是既往已接受了一或两个治疗方案的 EGFR 野生型的晚期非鳞非小细胞肺癌,分别入组厄洛替尼、卡博替尼、厄洛替尼+卡博替尼三个实验组,具体研究结果如下表:

 

最常见的 3 或 4 级不良事件为腹泻(8%VS 8%VS28% )、高血压(0%VS 25% VS3% )、疲劳(13%VS15% VS15% ])、口腔黏膜炎(0%VS10%VS 3% )以及血栓栓塞事件(0%VS8%VS5%)。卡博替尼组发生 1 例呼吸衰竭死亡,厄洛替尼联合卡博替尼组发生 1 例肺炎死亡.

★MET、ROS1、EGFR-TKI 耐药后的肺癌★

MET14 突变是肺癌明确的致病驱动基因之一,针对此推荐使用药物是克唑替尼,也被称为 I 型 MET 抑制剂。但卡博替尼也可以覆盖 MET 靶点,且研究表明,I 型 MET 抑制剂在治疗此类型患者时也可以发生二次继发突变而产生耐药如 MET D1228 及 Y1230 突变。针对继发突变 II 型 MET 抑制剂卡博替尼就可以很好的抑制。案例报道,某患者肺癌手术后复发,脑部转移病灶放疗后,基因检测发现 MET14 突变,采用克唑替尼治疗,颅外病灶控制,但颅内病灶进展。更换卡博替尼治疗后,颅内颅外病灶均显著缩小,且转氨酶恢复。治疗比较成功。

ROS1 作为肺癌常见的驱动基因,克唑替尼获批用于此类患者的治疗。而卡博替尼也能够覆盖 ROS1 靶点,且在克唑替尼耐药后,即 ROS1 发生继发耐药突变的情况下,如 ROS1 基因的 D2033N 突变及 G2032R 突变,位于 ATP 结合区可以影响药物疗效,而更换卡博替尼后可以很好地逆转耐药。案例报道,某患者基因检测发现 CD74-ROS1,用克唑替尼治疗后 26 个月出现转移。重新基因检测发现 ROS1 D2033N (c.6097G>A) 继发突变。更换卡博替尼后 4 周后肿瘤明显缩小。

小规模相关研究提示:卡博替尼联合特罗凯用于 EGFR-TKI 治疗失败的肺癌患者有效,疾病控制率为 67.6%。这可能与 EGFR-TKI 耐药患者有可能出现 MET 扩增有一定的关系。

肝癌二线治疗

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一项国际多中心的大型三期临床试验(代号 CELESTIAL)表明,卡博替尼作为二线治疗药物,可以显著延长肝癌患者的生存期,减轻 56% 的死亡或者进展风险。

该临床招募 760 位晚期肝癌患者,其中 70% 的患者经过一次系统治疗(比如索拉非尼)后进展,30% 的患者经过两次系统治疗后进展。470 名患者使用卡博替尼治疗,每天 60mg,每天一次,237 名患者使用安慰剂。两组患者的中位无进展生存期(mPFS)5.2 个月 VS 1.9 个月,中位总生存期为10.2 个月 VS 8 个月。其中,对于只经过索拉非尼治疗的患者来说,卡博替尼组的中位总生存期高达11.3 个月 VS 安慰剂组 7.2 个月,无进展生存期是5.5 月 VS 1.9 个月

卡博替尼组常见 3-4 级副作用包括:手足综合征(17%),高血压(16%),转氨酶升高(12%),乏力(10%)和腹泻(10%)。

前列腺癌骨转移

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2011 年 5 月,芝加哥美国临床肿瘤学会年会(ASCO)上,美国 Michigan 大学综合癌症中心泌尿科教授报道了卡博替尼用于治疗转移性前列腺癌的临床研究。这项临床试验纳入了 171 例转移性前列腺癌患者,有超过四分之三的受试者已发生骨转移。研究团队发现,76% 的患者在接受治疗后,在骨骼扫描时看到他们的肿瘤部分或全部萎缩,并且超过三分之二的患者已在骨外转移的区域内出现了肿瘤的退行。

多种癌症骨转移有效

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一项 II 期临床试验结果显示,卡博替尼对 13 种肿瘤中的 12 种具有抗肿瘤活性,并且骨扫描结果显著改善。卡博替尼单药治疗 12 周后,肝癌、前列腺癌和卵巢癌患者的疾病稳定率分别可达 76%、71% 和 58%,黑色素瘤、乳腺癌和非小细胞肺癌的疾病控制率分别为 45%、45% 和 40%。在 68 例骨转移患者中,59 例骨转移缩小或消除。包括乳腺癌、前列腺癌和黑色素瘤在内的患者,骨扫描显示转移病灶部分或完全消失,并且在治疗 6 周后即可得到改善。其中去势耐药性前列腺癌患者效果最为明显,86% 的患者表现为完全或部分骨扫描缓解。与此同时,骨疼痛也得到缓解,镇痛药物需求减少,骨重吸收标志物水平下降,贫血患者的血红蛋白持续增加。

卡博替尼最常见的 3 级或以上不良反应事件为疲劳 9%、手足综合征 8% 和高血压 5%,不良事件停药率为 12%。

嗜铬细胞瘤和副神经节瘤有效

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2018 年 5 月 18 日,在美国波士顿举行的 2018 年度 AACE 大会上,来自美国德克萨斯州休斯敦 MD Anderson 癌症中心的 Camilo Jimenez 博士指出,刚刚结束的 II 期试验结果表明:对于无法采用手术切除方式治疗的恶性嗜铬细胞瘤、副神经节瘤,酪氨酸激酶抑制剂卡博替尼可能有用武之地。嗜铬细胞瘤和副神经节瘤都属于神经内分泌肿瘤,比较罕见,但是由于这类肿瘤没有典型的遗传组织学、分子标记物等特异诊断物质,诊断困难,因此往往待肿瘤发生转移时才被发现。

该研究纳入了 14 例患者,7 例患者存在嗜铬细胞瘤、7 例患者有副神经节瘤,其中 10 例患者有可检测观察的转移病灶,除了仅局限于骨骼转移的患者之外,还有淋巴结、肝脏和肺部等处的转移。卡博替尼初始剂量为 60mg/ 天,根据患者耐受情况减少至 20 或 40mg/ 天。根据实体肿瘤疗效评估标准(RECIST),10 例有可观测病灶的患者中除 1 例外均获得部分或中等疗效,中位无进展生存期为 12.1 个月,范围为 0.9-37 个月,而接受卡博替尼前中位无进展生存期为 5 个月(范围为 0.9-8 个月)。

在这些患者中出现比如手足综合征、味觉障碍、黏膜炎、疲劳、体重减轻、高血压和腹泻(1 级或 2 级不良反应)等,有一例出现胰腺酶升高和直肠瘘(3 级不良反应),没有观测到 4 级或 5 级不良事件发生。

全球首仿上市

孟加拉碧康制药生产的 Cabozanix 是卡博替尼在全球的首仿药,也是迄今为止唯一获得政府监管机构批准合法生产的仿制药。

 

图注:孟加拉 Beacon 仿制版卡博替尼 20mg*90

碧康制药由欧洲财团参与投资,是南亚地区唯一执行欧盟技术规范,并且在孟加拉两大证券交易所主板上市的大型制药企业,产品符合欧洲药典和美国药典标准,其药品的溶出度和生物利用率(影响药物吸收率因素)与原研正品几近相同,非一般仿制药厂可比。

图注:孟加拉 Beacon 仿制版卡博替尼 80mg*30

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